SUMO化是一種可逆的翻譯后修飾，調控著各種線粒體過程，包括生物合成、動力學、線粒體自噬和線粒體未折疊蛋白反應。盡管已證實SUMO化是由酵母中的線粒體蛋白質輸入障礙引發的，但其對哺乳動物線粒體蛋白質輸入的影響仍不清楚。
2025年7月29日，暨南大學王文君，暨南大學附屬第一醫院王昊、周慶華共同通訊在Advanced Science 在線發表題為“SENP6 Maintains Mitochondrial Homeostasis by Regulating Mitochondrial Protein Import Through deSUMOylation of TOM40”的研究論文。該研究闡明了SENP6敲低誘導的SUMO化會導致線粒體蛋白質穩態喪失，從而損害線粒體的形態和功能。
從機制上講，SENP6敲低通過SUMO化TOM40來抑制TOM復合物的組裝，從而阻礙線粒體蛋白質輸入過程（包括TOM40前體），最終破壞線粒體穩態。此外，研究還觀察到，CCCP 處理導致 3×Tg-阿爾茨海默病 (AD) 小鼠或 Aβ1-42 肽刺激細胞的腦內線粒體中 SENP6 減少，同時 TOM40 SUMO 化增加。總之，這些結果表明 Aβ1-42 的積累可能通過抑制 SENP6 來增強 TOM40 SUMO 化，從而通過蛋白質輸入障礙損害線粒體穩態，并可能促進 AD 的病理過程。該研究闡明了在線粒體應激過程中TOM40 SUMO 化/去 SUMO 化調控線粒體輸入過程中的作用。
線粒體是具有多種功能重要的細胞器，包括ATP生成、鈣調節和代謝平衡。約99%的線粒體蛋白質由核基因編碼，合成為胞質前體，并通過專門的機制運輸。除了蛋白質轉運之外，線粒體蛋白質運輸系統還與一個功能網絡整合，該網絡涵蓋線粒體的形態、動力學、生物能量學、功能以及與其他細胞器的相互作用。因此，運輸缺陷會破壞線粒體的穩態，導致一系列疾病，包括癌癥、心血管疾病和神經退行性疾病。外膜轉位酶（TOM）復合物是線粒體前體蛋白在外膜上的通道。通過TOM的轉運激活了分選機制，將蛋白質引導至目標區室。作為TOM復合物的中心孔組分，TOM40與其他亞基（TOM5、TOM6、TOM7、TOM20、TOM22和TOM70）相互作用形成復合物，從而促進大多數線粒體蛋白質進入線粒體。全基因組關聯研究 (GWAS) 揭示了TOMM40內的單核苷酸多態性 (SNPs) 與線粒體功能障礙以及代謝綜合征之間的關聯。TOM40功能障礙也與阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經退行性疾病有關。多項研究發現，TOMM40 SNPs 與 APOE ε3 和 APOE ε4 基因共同作用，與晚發型阿爾茨海默病 (LOAD) 或相關的內表型相關。此外，有證據表明，TOM40 與阿爾茨海默病 (AD) 海馬萎縮、認知能力下降和易感性風險相關，且與 APOE 無關。雖然 LOAD 患者的大腦 TOM40 mRNA 水平升高，但外周血研究報告顯示，在 1-2 年的隨訪中，TOM40 mRNA 水平持續降低，這表明線粒體輸入失調是 AD 病理機制的組成部分。
SUMO 化通過共價 SUMO 結合賴氨酸殘基來動態修飾蛋白質，由 E1 激活酶、E2 結合酶和 E3 連接酶介導，而去 SUMO 化則由 SENPs 調控。與泛素化介導的降解不同，SUMO化會調節蛋白質的活性、定位和穩定性，從而影響基因表達、基因組完整性、細胞周期、細胞凋亡和免疫功能。最近的研究表明，SUMO化/去SUMO化參與調控線粒體的生物合成、動力學、線粒體自噬和線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）。此外，線粒體蛋白質輸入障礙和蛋白質穩態受損會引發酵母中線粒體蛋白質的SUMO化，這表明SUMO化可能也在線粒體蛋白質輸入系統中發揮作用。SENP6特異性地裂解polySUMO2/3鏈，從而調控DNA修復、細胞凋亡、衰老、著絲粒組裝、炎癥、小膠質細胞極化、血管生成和核結構。其功能障礙與淋巴瘤、核纖層蛋白病和骨骼衰老有關。然而，SENP6 在線粒體穩態中的作用仍未得到深入研究。
該研究旨在探究 SENP6 在調節線粒體功能和穩態中的作用及其潛在的分子機制。研究觀察到 SENP6 敲低 (KD) 對線粒體的形態、蛋白穩態和功能產生不利影響。從機制上講，SENP6 KD 通過對 TOM40 進行 SUMO 化來抑制 TOM 復合物的組裝，從而破壞線粒體蛋白質的輸入過程，包括 TOM40 前體。此外，該研究注意到 CCCP 處理會導致線粒體中 SENP6 的減少，從而導致TOM40 去 SUMO 化和線粒體功能障礙。此外，我們觀察到在 AD 小鼠和Aβ1-42 刺激的 SH-SY5Y 細胞中 SENP6 減少，TOM40 SUMO 化增加。該研究結果表明，Aβ 積累可能通過下調 SENP6 增強 TOM40 的 SUMO 化，導致線粒體蛋白質輸入受損并引發線粒體功能障礙，從而可能增強 AD 的病理過程。
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